《大清鹽商》將以揚州為背景，描述乾隆時期揚州幾個鹽商大家族在生活、經商過程中爾虞我詐的爭鬥和悲歡離合的心酸。該劇將通過描繪揚州鹽業的興起、發展、繁榮和衰落，描繪揚州鹽商與經濟、園林、“八怪”文人、民俗風情、飲食文化等方方面面的關係，展示歷史上揚州的繁華。
乾隆四十一年（1776），曠日持久的大小金川平叛，引起國庫空虛，前線急待軍餉。乾隆將希望寄託在富可敵國的揚州，不料，兩淮鹽政尹如海空手前來，離奇自殺。乾隆震怒，任命被貶多年的前廣東巡撫阿克佔為新任兩淮鹽政，急赴揚州催齊軍餉，徹查原因。
阿克佔赴任，發現庫銀虧空嚴重，無法調出百萬兩軍餉。揚州鹽商們對上繳捐輸百般抵制，其子女紈絝頑劣,飆馬車、灑金箔等荒唐揮霍之舉又層出不窮。唯總商汪朝宗著眼鹽業長遠利益，輾轉周旋，他外要保全鹽業應對查鹽,內要應付夫人蕭文淑對他納妾的敦促。紅顏知己、鳴玉坊花魁姚夢夢雖不願為妾，卻屢次暗助。
汪朝宗的出位引發總商馬德昌、鮑以安嫉恨。阿克佔趁機分化，將鮑家江西引岸劃至汪名下。總商蕭裕年為化解女婿汪朝宗被孤立的局面，促成汪鮑二人同赴江西公平競爭引岸。臨行前，汪把關係鹽業安危和身家性命的賬簿託付給夢夢。
汪朝宗空手前往江西，查探到四川瘟疫肆虐，便用建昌府積壓引鹽換取了大量藥材。鮑以安卻因勾結私鹽團伙被查獲，幸得汪朝宗搭救，兩人盡釋前嫌。至成都後，藥材被高價收購，汪鮑將所得銀兩押至前線，阿桂大喜，與二人結拜。
汪朝宗獲封布政使銜，應酬繁忙，姚夢夢因被忽略而鬧起彆扭。阿克佔為查明虧空真相，查抄汪府。賬冊雖未被起獲，汪朝宗卻無辜入獄。最終蕭裕年制出一本假賬冊，阿克佔也知難以收場，默契收下，釋放汪。馬德昌卻當眾指出賬冊可疑，蕭裕年氣死。葬禮上，汪朝宗拿出真賬冊，斥責阿克佔明知虧空銀的主要去向是皇上南巡及和珅侵占，卻只拿鹽商開刀。阿克佔無力回天，汪朝宗將賬冊扔進火盆。
乾隆南巡至揚州，姚夢夢的屔�妹妹、天地會香主英子設計暗殺，不料被抓。姚夢夢為救妹妹，向乾隆獻藝，伺機發射毒箭，也被識破，還連累了汪朝宗。乾隆以英子性命相要脅，要姚夢夢設法解散天地會，並將英子賜給汪為妾。
乾隆回京後，阿克佔奉旨加緊嚴查虧空，追繳贓款，查辦了國舅高恆和兩淮鹽呤贡R德恭，卻繞開了和珅。為填補虧空，阿克佔還以《退思集》反詩案為由，將鮑以安抄家。汪朝宗從中斡旋，聯同首席軍機大臣阿桂力保，鮑才得以脫險。馬德昌卻在和珅幫助下，繼任兩淮鹽呤埂�
查鹽至此，揚州鹽業岌岌可危。禍不單行，洪澤湖高家堰大壩倒塌，洪水威脅揚州城。受盡重創的揚州鹽商們再次攜手，汪朝宗更冒欺君之罪，挪用追繳的虧空庫銀賑災。危難之中，鹽商子女們也開始承擔使命。天地會新首領、汪朝宗的侄子??汪海鯤在官兵追捕下，面對大壩管湧，毅然挺身堵漏，壯烈犧牲。馬德昌之子馬大珩一改平日紈絝作風，不懼疫情，自告奮勇進入疫區送藥。汪朝宗之女汪雨涵終於明白他是有擔當之人，兩人感情塵埃落定。
阿克佔因查鹽四面楚歌，汪朝宗提醒他，皇上要的不是賬冊，也不是銀子，而是人心。阿克佔被貶往伊犁，汪朝宗讓他帶走管夏——世上最後的活賬簿！
英子終於被汪朝宗感化，兩人奉旨成親。姚夢夢揮淚訣別，跟隨揚州八怪鄭冬心永遠離開。
紫禁城內，汪朝宗向乾隆直諫鹽政積弊。乾隆決定不再南巡，並深思鹽政改革的出路。